nature.com ஐப் பார்வையிட்டதற்கு நன்றி. நீங்கள் பயன்படுத்தும் உலாவி பதிப்பில் குறைந்த CSS ஆதரவு உள்ளது. சிறந்த அனுபவத்திற்கு, சமீபத்திய உலாவி பதிப்பைப் பயன்படுத்துமாறு நாங்கள் பரிந்துரைக்கிறோம் (அல்லது Internet Explorer இல் இணக்கத்தன்மை பயன்முறையை முடக்கவும்). கூடுதலாக, தொடர்ச்சியான ஆதரவை உறுதிசெய்ய, இந்த தளம் ஸ்டைல்கள் அல்லது ஜாவாஸ்கிரிப்டை சேர்க்காது.
சின்தான் 3-(ஆந்த்ராசென்-9-யில்)-2-சயனோஅக்ரிலாய்ல் குளோரைடு 4 ஒருங்கிணைக்கப்பட்டு, பல்வேறு நைட்ரஜன் நியூக்ளியோபில்களுடன் அதன் எதிர்வினை மூலம் பல்வேறு வகையான அதிக செயலில் உள்ள ஹீட்டோரோசைக்ளிக் சேர்மங்களை ஒருங்கிணைக்கப் பயன்படுத்தப்பட்டது. ஒவ்வொரு தொகுக்கப்பட்ட ஹீட்டோரோசைக்ளிக் சேர்மத்தின் அமைப்பும் ஸ்பெக்ட்ரோஸ்கோபிக் மற்றும் தனிம பகுப்பாய்வு மூலம் முழுமையாக வகைப்படுத்தப்பட்டது. பதின்மூன்று நாவல் ஹீட்டோரோசைக்ளிக் சேர்மங்களில் பத்து, மல்டிட்ரக்-ரெசிஸ்டண்ட் பாக்டீரியா (MRSA) க்கு எதிராக ஊக்கமளிக்கும் செயல்திறனைக் காட்டின. அவற்றில், 6, 7, 10, 13b, மற்றும் 14 ஆகிய சேர்மங்கள் 4 செ.மீ.க்கு அருகில் தடுப்பு மண்டலங்களுடன் மிக உயர்ந்த பாக்டீரியா எதிர்ப்பு செயல்பாட்டைக் காட்டின. இருப்பினும், மூலக்கூறு டாக்கிங் ஆய்வுகள், MRSA எதிர்ப்பிற்கான முக்கிய இலக்கான பென்சிலின்-பிணைப்பு புரதம் 2a (PBP2a) உடன் சேர்மங்கள் வெவ்வேறு பிணைப்பு தொடர்புகளைக் கொண்டிருந்தன என்பதைக் காட்டியது. 7, 10 மற்றும் 14 போன்ற சில சேர்மங்கள் இணை-படிகமாக்கப்பட்ட குயினசோலினோன் லிகண்டுடன் ஒப்பிடும்போது PBP2a இன் செயலில் உள்ள இடத்தில் அதிக பிணைப்பு தொடர்பு மற்றும் தொடர்பு நிலைத்தன்மையைக் காட்டின. இதற்கு நேர்மாறாக, 6 மற்றும் 13b ஆகிய சேர்மங்கள் குறைந்த டாக்கிங் மதிப்பெண்களைக் கொண்டிருந்தன, ஆனால் குறிப்பிடத்தக்க பாக்டீரியா எதிர்ப்பு செயல்பாட்டைக் காட்டின, கலவை 6 மிகக் குறைந்த MIC (9.7 μg/100 μL) மற்றும் MBC (78.125 μg/100 μL) மதிப்புகளைக் கொண்டிருந்தது. டாக்கிங் பகுப்பாய்வு ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு மற்றும் π-ஸ்டாக்கிங் உள்ளிட்ட முக்கிய தொடர்புகளை வெளிப்படுத்தியது, குறிப்பாக Lys 273, Lys 316 மற்றும் Arg 298 போன்ற எச்சங்களுடன், அவை PBP2a இன் படிக அமைப்பில் இணை-படிகப்படுத்தப்பட்ட லிகண்டுடன் தொடர்பு கொள்வதாக அடையாளம் காணப்பட்டன. PBP2a இன் நொதி செயல்பாட்டிற்கு இந்த எச்சங்கள் அவசியம். இந்த முடிவுகள், ஒருங்கிணைக்கப்பட்ட சேர்மங்கள் நம்பிக்கைக்குரிய MRSA எதிர்ப்பு மருந்துகளாக செயல்படக்கூடும் என்பதைக் குறிக்கின்றன, பயனுள்ள சிகிச்சை வேட்பாளர்களை அடையாளம் காண மூலக்கூறு டாக்கிங்கை பயோஅசேஸுடன் இணைப்பதன் முக்கியத்துவத்தை எடுத்துக்காட்டுகின்றன.
இந்த நூற்றாண்டின் முதல் சில ஆண்டுகளில், ஆராய்ச்சி முயற்சிகள் முக்கியமாக கிடைக்கக்கூடிய தொடக்கப் பொருட்களைப் பயன்படுத்தி நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு செயல்பாடுகளுடன் கூடிய பல புதுமையான ஹெட்டோரோசைக்ளிக் அமைப்புகளின் தொகுப்புக்கான புதிய, எளிய நடைமுறைகள் மற்றும் முறைகளை உருவாக்குவதில் கவனம் செலுத்தின.
அக்ரிலோனிட்ரைல் கூறுகள் பல குறிப்பிடத்தக்க ஹீட்டோரோசைக்ளிக் அமைப்புகளின் தொகுப்புக்கான முக்கியமான தொடக்கப் பொருட்களாகக் கருதப்படுகின்றன, ஏனெனில் அவை அதிக வினைத்திறன் கொண்ட சேர்மங்கள். மேலும், 2-சயனோஅக்ரிலாய்ல் குளோரைடு வழித்தோன்றல்கள் சமீபத்திய ஆண்டுகளில் மருந்தியல் பயன்பாடுகளின் துறையில் முக்கிய முக்கியத்துவம் வாய்ந்த தயாரிப்புகளின் வளர்ச்சி மற்றும் தொகுப்புக்காக பரவலாகப் பயன்படுத்தப்படுகின்றன, அதாவது மருந்து இடைநிலைகள்1,2,3, எச்.ஐ.வி எதிர்ப்பு, வைரஸ் எதிர்ப்பு, புற்றுநோய் எதிர்ப்பு, பாக்டீரியா எதிர்ப்பு, ஆண்டிடிரஸன்ட் மற்றும் ஆக்ஸிஜனேற்ற முகவர்கள்4,5,6,7,8,9,10. சமீபத்தில், ஆந்த்ராசீன் மற்றும் அதன் வழித்தோன்றல்களின் உயிரியல் செயல்திறன், அவற்றின் ஆண்டிபயாடிக், புற்றுநோய் எதிர்ப்பு11,12, பாக்டீரியா எதிர்ப்பு13,14,15 மற்றும் பூச்சிக்கொல்லி பண்புகள்16,17 ஆகியவை அதிக கவனத்தை ஈர்த்துள்ளன18,19,20,21. அக்ரிலோனிட்ரைல் மற்றும் ஆந்த்ராசீன் கூறுகளைக் கொண்ட நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு சேர்மங்கள் படங்கள் 1 மற்றும் 2 இல் காட்டப்பட்டுள்ளன.
உலக சுகாதார அமைப்பின் (WHO) (2021) படி, நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு (AMR) என்பது ஆரோக்கியத்திற்கும் வளர்ச்சிக்கும் உலகளாவிய அச்சுறுத்தலாகும்22,23,24,25. நோயாளிகளை குணப்படுத்த முடியாது, இதன் விளைவாக மருத்துவமனையில் நீண்ட காலம் தங்க வேண்டியிருக்கும், அதிக விலை கொண்ட மருந்துகளின் தேவையும் அதிகரிக்கிறது, அத்துடன் இறப்பு மற்றும் இயலாமையும் அதிகரிக்கிறது. பயனுள்ள நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகள் இல்லாதது பெரும்பாலும் பல்வேறு தொற்றுகளுக்கு சிகிச்சை தோல்விக்கு வழிவகுக்கிறது, குறிப்பாக கீமோதெரபி மற்றும் பெரிய அறுவை சிகிச்சைகளின் போது.
உலக சுகாதார அமைப்பின் 2024 அறிக்கையின்படி, மெதிசிலின்-எதிர்ப்பு ஸ்டேஃபிளோகோகஸ் ஆரியஸ் (MRSA) மற்றும் ஈ. கோலை ஆகியவை முன்னுரிமை நோய்க்கிருமிகளின் பட்டியலில் சேர்க்கப்பட்டுள்ளன. இரண்டு பாக்டீரியாக்களும் பல நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளுக்கு எதிர்ப்புத் திறன் கொண்டவை, எனவே அவை சிகிச்சையளிப்பதற்கும் கட்டுப்படுத்துவதற்கும் கடினமான தொற்றுகளைக் குறிக்கின்றன, மேலும் இந்த சிக்கலைத் தீர்க்க புதிய மற்றும் பயனுள்ள நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு சேர்மங்களை உருவாக்க வேண்டிய அவசியம் உள்ளது. ஆந்த்ராசீனும் அதன் வழித்தோன்றல்களும் கிராம்-பாசிட்டிவ் மற்றும் கிராம்-எதிர்மறை பாக்டீரியாக்கள் இரண்டிலும் செயல்படக்கூடிய நன்கு அறியப்பட்ட நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு மருந்துகள் ஆகும். இந்த ஆய்வின் நோக்கம் ஆரோக்கியத்திற்கு ஆபத்தான இந்த நோய்க்கிருமிகளை எதிர்த்துப் போராடக்கூடிய ஒரு புதிய வழித்தோன்றலை ஒருங்கிணைப்பதாகும்.
உலக சுகாதார அமைப்பு (WHO) பல பாக்டீரியா நோய்க்கிருமிகள் பல நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளுக்கு எதிர்ப்புத் திறன் கொண்டவை என்று தெரிவிக்கிறது, இதில் சமூகம் மற்றும் சுகாதாரப் பராமரிப்பு அமைப்புகளில் தொற்றுக்கான பொதுவான காரணமான மெதிசிலின்-எதிர்ப்பு ஸ்டேஃபிளோகோகஸ் ஆரியஸ் (MRSA) அடங்கும். MRSA நோய்த்தொற்றுகளால் பாதிக்கப்பட்ட நோயாளிகள், மருந்து-எதிர்ப்பு நோய்த்தொற்றுகளால் பாதிக்கப்பட்டவர்களை விட 64% அதிக இறப்பு விகிதத்தைக் கொண்டுள்ளனர். கூடுதலாக, கார்பபெனெம்-எதிர்ப்பு என்டோரோபாக்டீரியாசியே (அதாவது, E. coli) க்கு எதிரான கடைசி பாதுகாப்பு கோலிஸ்டின் என்பதால், E. coli உலகளாவிய ஆபத்தை ஏற்படுத்துகிறது, ஆனால் பல நாடுகளில் colistin-எதிர்ப்பு பாக்டீரியாக்கள் சமீபத்தில் பதிவாகியுள்ளன. 22,23,24,25
எனவே, உலக சுகாதார அமைப்பின் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்புக்கான உலகளாவிய செயல் திட்டம்26 இன் படி, புதிய நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு மருந்துகளின் கண்டுபிடிப்பு மற்றும் தொகுப்புக்கான அவசரத் தேவை உள்ளது. ஆந்த்ராசீன் மற்றும் அக்ரிலோனிட்ரைலின் பாக்டீரியா எதிர்ப்பு27, பூஞ்சை எதிர்ப்பு28, புற்றுநோய் எதிர்ப்பு29 மற்றும் ஆக்ஸிஜனேற்ற எதிர்ப்பு30 முகவர்களாக உள்ள பெரும் ஆற்றல் வெளியிடப்பட்ட ஏராளமான ஆய்வுக் கட்டுரைகளில் சிறப்பிக்கப்பட்டுள்ளது. இது சம்பந்தமாக, இந்த வழித்தோன்றல்கள் மெதிசிலின்-எதிர்ப்பு ஸ்டேஃபிளோகோகஸ் ஆரியஸ் (MRSA) க்கு எதிராகப் பயன்படுத்துவதற்கு நல்ல வேட்பாளர்கள் என்று கூறலாம்.
முந்தைய இலக்கிய மதிப்புரைகள் இந்த வகுப்புகளில் புதிய வழித்தோன்றல்களை ஒருங்கிணைக்க எங்களைத் தூண்டின. எனவே, தற்போதைய ஆய்வு, ஆந்த்ராசீன் மற்றும் அக்ரிலோனிட்ரைல் கூறுகளைக் கொண்ட புதிய ஹீட்டோரோசைக்ளிக் அமைப்புகளை உருவாக்குதல், அவற்றின் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு மற்றும் பாக்டீரியா எதிர்ப்பு செயல்திறனை மதிப்பீடு செய்தல் மற்றும் மூலக்கூறு டாக்கிங் மூலம் பென்சிலின்-பிணைப்பு புரதம் 2a (PBP2a) உடன் அவற்றின் சாத்தியமான பிணைப்பு தொடர்புகளை ஆராய்வதை நோக்கமாகக் கொண்டது. முந்தைய ஆய்வுகளின் அடிப்படையில், தற்போதைய ஆய்வு, PBP2a தடுப்பு செயல்பாட்டைக் கொண்ட நம்பிக்கைக்குரிய ஆன்டிமெதிசிலின்-எதிர்ப்பு ஸ்டேஃபிளோகோகஸ் ஆரியஸ் (MRSA) முகவர்களை அடையாளம் காண ஹீட்டோரோசைக்ளிக் அமைப்புகளின் தொகுப்பு, உயிரியல் மதிப்பீடு மற்றும் கணக்கீட்டு பகுப்பாய்வைத் தொடர்ந்தது31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
எங்கள் தற்போதைய ஆராய்ச்சி ஆந்த்ராசீன் மற்றும் அக்ரிலோனிட்ரைல் கூறுகளைக் கொண்ட புதிய ஹீட்டோரோசைக்ளிக் சேர்மங்களின் தொகுப்பு மற்றும் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு மதிப்பீட்டில் கவனம் செலுத்துகிறது. 3-(ஆந்த்ராசீன்-9-யில்)-2-சயனோஅக்ரிலாய்ல் குளோரைடு 4 தயாரிக்கப்பட்டு புதிய ஹீட்டோரோசைக்ளிக் அமைப்புகளை உருவாக்குவதற்கான ஒரு கட்டுமானத் தொகுதியாகப் பயன்படுத்தப்பட்டது.
நிறமாலை தரவுகளைப் பயன்படுத்தி கலவை 4 இன் அமைப்பு தீர்மானிக்கப்பட்டது. 1H-NMR நிறமாலை CH= 9.26 ppm இல் இருப்பதைக் காட்டியது, IR நிறமாலை 1737 cm−1 இல் ஒரு கார்போனைல் குழுவின் இருப்பையும் 2224 cm−1 இல் ஒரு சயனோ குழுவின் இருப்பையும் காட்டியது, மேலும் 13CNMR நிறமாலையும் முன்மொழியப்பட்ட கட்டமைப்பை உறுதிப்படுத்தியது (பரிசோதனைப் பகுதியைப் பார்க்கவும்).
3-(ஆந்த்ராசென்-9-யில்)-2-சயனோஅக்ரிலாய்ல் குளோரைடு 4 இன் தொகுப்பு, நறுமணக் குழுக்கள் 250, 41, 42, 53 ஐ எத்தனாலிக் சோடியம் ஹைட்ராக்சைடு கரைசலுடன் (10%) நீராற்பகுப்பு செய்து 354, 45, 56 அமிலங்களைக் கொடுத்தது, பின்னர் அவை நீர் குளியல் ஒன்றில் தயோனைல் குளோரைடுடன் சிகிச்சையளிக்கப்பட்டு, படம் 3 இல் காட்டப்பட்டுள்ளபடி, அதிக மகசூலில் (88.5%) அக்ரிலாய்ல் குளோரைடு வழித்தோன்றல் 4 ஐக் கொடுத்தன.
எதிர்பார்க்கப்படும் பாக்டீரியா எதிர்ப்பு செயல்திறனுடன் புதிய ஹெட்டோரோசைக்ளிக் சேர்மங்களை உருவாக்க, பல்வேறு டைனுக்ளியோபில்களுடன் அசைல் குளோரைடு 4 இன் வினை மேற்கொள்ளப்பட்டது.
அமில குளோரைடு 4 ஐ 0° வெப்பநிலையில் ஹைட்ராசின் ஹைட்ரேட்டுடன் ஒரு மணி நேரம் சிகிச்சை அளித்தனர். துரதிர்ஷ்டவசமாக, பைரசோலோன் 5 பெறப்படவில்லை. இந்த தயாரிப்பு ஒரு அக்ரிலாமைடு வழித்தோன்றலாகும், அதன் அமைப்பு நிறமாலை தரவுகளால் உறுதிப்படுத்தப்பட்டது. அதன் IR நிறமாலை 1720 செ.மீ−1 இல் C=O, 2228 செ.மீ−1 இல் C≡N மற்றும் 3424 செ.மீ−1 இல் NH ஆகியவற்றின் உறிஞ்சுதல் பட்டைகளைக் காட்டியது. 1H-NMR நிறமாலை 9.3 பிபிஎம்மில் ஓலிஃபின் புரோட்டான்கள் மற்றும் NH புரோட்டான்களின் பரிமாற்ற ஒற்றை சமிக்ஞையைக் காட்டியது (பரிசோதனைப் பகுதியைப் பார்க்கவும்).
இரண்டு மோல் அமில குளோரைடு 4, ஒரு மோல் ஃபீனைல்ஹைட்ராசினுடன் வினைபுரிந்து N-ஃபீனைலாக்ரிலாய்ல்ஹைட்ராசின் வழித்தோன்றல் 7 ஐ நல்ல மகசூலில் (77%) பெற உதவியது (படம் 5). 7 இன் அமைப்பு அகச்சிவப்பு நிறமாலை தரவுகளால் உறுதிப்படுத்தப்பட்டது, இது 1691 மற்றும் 1671 செ.மீ−1 இல் இரண்டு C=O குழுக்களின் உறிஞ்சுதலையும், 2222 செ.மீ−1 இல் CN குழுவின் உறிஞ்சுதலையும், 3245 செ.மீ−1 இல் NH குழுவின் உறிஞ்சுதலையும் காட்டியது, மேலும் அதன் 1H-NMR நிறமாலை CH குழுவை 9.15 மற்றும் 8.81 பிபிஎம் மற்றும் NH புரோட்டானை 10.88 பிபிஎம் இல் காட்டியது (பரிசோதனைப் பகுதியைப் பார்க்கவும்).
இந்த ஆய்வில், 1,3-டைனுக்ளியோபில்களுடன் அசைல் குளோரைடு 4 இன் எதிர்வினை ஆராயப்பட்டது. அறை வெப்பநிலையில் TEA ஐ அடிப்படையாகக் கொண்டு 1,4-டையாக்சேனில் 2-அமினோபிரிடினுடன் அசைல் குளோரைடு 4 ஐ சிகிச்சையளிப்பது அக்ரிலாமைடு வழித்தோன்றல் 8 ஐ வழங்கியது (படம் 5), இதன் அமைப்பு நிறமாலை தரவைப் பயன்படுத்தி அடையாளம் காணப்பட்டது. IR நிறமாலை 2222 cm−1 இல் சயனோவின் உறிஞ்சுதல் பட்டைகள், 3148 cm−1 இல் NH மற்றும் 1665 cm−1 இல் கார்போனைல் ஆகியவற்றைக் காட்டியது; 1H NMR நிறமாலை 9.14 ppm இல் ஓலிஃபின் புரோட்டான்கள் இருப்பதை உறுதிப்படுத்தியது (பரிசோதனைப் பகுதியைப் பார்க்கவும்).
சேர்மம் 4, தயோரியாவுடன் வினைபுரிந்து பைரிமிடினெதியோன் 9 ஐ அளிக்கிறது; சேர்மம் 4, தயோசெமிகார்பசைடுடன் வினைபுரிந்து தியோபிரசோல் வழித்தோன்றல் 10 ஐ அளிக்கிறது (படம் 5). சேர்மம் 9 மற்றும் 10 இன் கட்டமைப்புகள் நிறமாலை மற்றும் தனிம பகுப்பாய்வு மூலம் உறுதிப்படுத்தப்பட்டன (பரிசோதனைப் பகுதியைப் பார்க்கவும்).
டெட்ராசின்-3-தியோல் 11, 1,4-டைனுக்ளியோஃபைலாக தியோகார்பசைடுடன் சேர்மம் 4 இன் வினையால் தயாரிக்கப்பட்டது (படம் 5), மேலும் அதன் அமைப்பு நிறமாலை மற்றும் தனிம பகுப்பாய்வு மூலம் உறுதிப்படுத்தப்பட்டது. அகச்சிவப்பு நிறமாலையில், C=N பிணைப்பு 1619 செ.மீ−1 இல் தோன்றியது. அதே நேரத்தில், அதன் 1H-NMR நிறமாலை 7.78–8.66 பிபிஎம்மில் நறுமண புரோட்டான்களின் மல்டிபிளேட் சிக்னல்களையும் 3.31 பிபிஎம்மில் SH புரோட்டான்களையும் தக்க வைத்துக் கொண்டது (பரிசோதனைப் பகுதியைப் பார்க்கவும்).
அக்ரிலாயில் குளோரைடு 4, 1,2-டைமினோபென்சீன், 2-அமினோதியோபீனால், ஆந்த்ரானிலிக் அமிலம், 1,2-டைமினோஎத்தேன் மற்றும் எத்தனால்அமைன் ஆகியவற்றுடன் 1,4-டைநியூக்ளியோபில்களாக வினைபுரிந்து புதிய ஹெட்டோரோசைக்ளிக் அமைப்புகளை உருவாக்குகிறது (13–16).
புதிதாக ஒருங்கிணைக்கப்பட்ட இந்த சேர்மங்களின் கட்டமைப்புகள் நிறமாலை மற்றும் தனிம பகுப்பாய்வு மூலம் உறுதிப்படுத்தப்பட்டன (பரிசோதனைப் பகுதியைப் பார்க்கவும்). 2-ஹைட்ராக்ஸிஃபெனைலாக்ரிலாமைடு வழித்தோன்றல் 17, 2-அமினோபீனாலை டைனுக்ளியோஃபைலாக எதிர்வினையாற்றுவதன் மூலம் பெறப்பட்டது (படம் 6), மேலும் அதன் அமைப்பு நிறமாலை மற்றும் தனிம பகுப்பாய்வு மூலம் உறுதிப்படுத்தப்பட்டது. கலவை 17 இன் அகச்சிவப்பு நிறமாலை C=O மற்றும் C≡N சமிக்ஞைகள் முறையே 1681 மற்றும் 2226 செ.மீ−1 இல் தோன்றியதைக் காட்டியது. இதற்கிடையில், அதன் 1H-NMR நிறமாலை ஓலிஃபின் புரோட்டானின் ஒற்றை சமிக்ஞையை 9.19 பிபிஎம் இல் தக்க வைத்துக் கொண்டது, மேலும் OH புரோட்டான் 9.82 பிபிஎம் இல் தோன்றியது (பரிசோதனைப் பகுதியைப் பார்க்கவும்).
அறை வெப்பநிலையில் டையாக்சேனை ஒரு கரைப்பானாகவும், TEA ஐ ஒரு வினையூக்கியாகவும் ஒரு நியூக்ளியோஃபைலுடன் (எ.கா., எத்திலமைன், 4-டோலுயிடின் மற்றும் 4-மெத்தாக்சியானிலின்) அமில குளோரைடு 4 எதிர்வினையாற்றியது, பச்சை படிக அக்ரிலாமைடு வழித்தோன்றல்கள் 18, 19a, மற்றும் 19b ஆகியவற்றை வழங்கியது. 18, 19a, மற்றும் 19b சேர்மங்களின் தனிம மற்றும் நிறமாலை தரவு இந்த வழித்தோன்றல்களின் கட்டமைப்புகளை உறுதிப்படுத்தியது (பரிசோதனைப் பகுதியைப் பார்க்கவும்) (படம் 7).
பல்வேறு செயற்கை சேர்மங்களின் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு செயல்பாட்டை பரிசோதித்த பிறகு, அட்டவணை 1 மற்றும் படம் 8 இல் காட்டப்பட்டுள்ளபடி வெவ்வேறு முடிவுகள் பெறப்பட்டன (படக் கோப்பைப் பார்க்கவும்). சோதிக்கப்பட்ட அனைத்து சேர்மங்களும் கிராம்-பாசிட்டிவ் பாக்டீரியம் MRSA க்கு எதிராக வெவ்வேறு அளவிலான தடுப்பைக் காட்டின, அதே நேரத்தில் கிராம்-எதிர்மறை பாக்டீரியம் Escherichia coli அனைத்து சேர்மங்களுக்கும் முழுமையான எதிர்ப்பைக் காட்டியது. MRSA க்கு எதிரான தடுப்பு மண்டலத்தின் விட்டத்தின் அடிப்படையில் சோதிக்கப்பட்ட சேர்மங்களை மூன்று வகைகளாகப் பிரிக்கலாம். முதல் வகை மிகவும் செயலில் இருந்தது மற்றும் ஐந்து சேர்மங்களைக் கொண்டிருந்தது (6, 7, 10, 13b மற்றும் 14). இந்த சேர்மங்களின் தடுப்பு மண்டலத்தின் விட்டம் 4 செ.மீ.க்கு அருகில் இருந்தது; இந்த பிரிவில் மிகவும் செயலில் உள்ள சேர்மங்கள் 6 மற்றும் 13b கலவைகள். இரண்டாவது வகை மிதமான செயலில் இருந்தது மற்றும் மேலும் ஐந்து சேர்மங்களைக் கொண்டிருந்தது (11, 13a, 15, 18 மற்றும் 19a). இந்த சேர்மங்களின் தடுப்பு மண்டலம் 3.3 முதல் 3.65 செ.மீ வரை இருந்தது, கலவை 11 மிகப்பெரிய தடுப்பு மண்டலத்தைக் காட்டுகிறது 3.65 ± 0.1 செ.மீ. மறுபுறம், கடைசி குழுவில் மிகக் குறைந்த நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு செயல்பாடு (3 செ.மீ.க்கும் குறைவானது) கொண்ட மூன்று சேர்மங்கள் (8, 17 மற்றும் 19b) இருந்தன. படம் 9 வெவ்வேறு தடுப்பு மண்டலங்களின் பரவலைக் காட்டுகிறது.
சோதிக்கப்பட்ட சேர்மங்களின் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு செயல்பாட்டை மேலும் விசாரித்ததில், ஒவ்வொரு சேர்மத்திற்கும் MIC மற்றும் MBC ஐ நிர்ணயிப்பது அடங்கும். முடிவுகள் சற்று மாறுபட்டன (அட்டவணைகள் 2, 3 மற்றும் படம் 10 இல் காட்டப்பட்டுள்ளபடி (படக் கோப்பைப் பார்க்கவும்)), 7, 11, 13a மற்றும் 15 கலவைகள் சிறந்த சேர்மங்களாக மறுவகைப்படுத்தப்பட்டுள்ளன. அவை அதே குறைந்த MIC மற்றும் MBC மதிப்புகளைக் கொண்டிருந்தன (39.06 μg/100 μL). 7 மற்றும் 8 கலவைகள் குறைந்த MIC மதிப்புகளைக் கொண்டிருந்தாலும் (9.7 μg/100 μL), அவற்றின் MBC மதிப்புகள் அதிகமாக இருந்தன (78.125 μg/100 μL). எனவே, அவை முன்னர் குறிப்பிடப்பட்ட சேர்மங்களை விட பலவீனமானதாகக் கருதப்பட்டன. இருப்பினும், இந்த ஆறு சேர்மங்களும் சோதிக்கப்பட்டவற்றில் மிகவும் பயனுள்ளதாக இருந்தன, ஏனெனில் அவற்றின் MBC மதிப்புகள் 100 μg/100 μL க்குக் கீழே இருந்தன.
(10, 14, 18 மற்றும் 19b) கலவைகள் மற்ற சோதிக்கப்பட்ட சேர்மங்களுடன் ஒப்பிடும்போது குறைவான செயலில் இருந்தன, ஏனெனில் அவற்றின் MBC மதிப்புகள் 156 முதல் 312 μg/100 μL வரை இருந்தன. மறுபுறம், கலவைகள் (8, 17 மற்றும் 19a) மிக உயர்ந்த MBC மதிப்புகளைக் கொண்டிருந்ததால் (முறையே 625, 625 மற்றும் 1250 μg/100 μL) மிகக் குறைவான நம்பிக்கைக்குரியவை.
இறுதியாக, அட்டவணை 3 இல் காட்டப்பட்டுள்ள சகிப்புத்தன்மை நிலைகளின்படி, சோதிக்கப்பட்ட சேர்மங்களை அவற்றின் செயல்பாட்டு முறையின் அடிப்படையில் இரண்டு வகைகளாகப் பிரிக்கலாம்: பாக்டீரிசைடு விளைவைக் கொண்ட சேர்மங்கள் (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) மற்றும் பாக்டீரியா எதிர்ப்பு விளைவைக் கொண்ட சேர்மங்கள் (6, 13b, 14, 17, 19a). அவற்றில், மிகக் குறைந்த செறிவில் (39.06 μg/100 μL) கொல்லும் செயல்பாட்டை வெளிப்படுத்தும் சேர்மங்கள் 7, 11, 13a மற்றும் 15 ஆகியவை விரும்பப்படுகின்றன.
பரிசோதிக்கப்பட்ட பதின்மூன்று சேர்மங்களில் பத்து, ஆண்டிபயாடிக்-எதிர்ப்பு மெதிசிலின்-எதிர்ப்பு ஸ்டேஃபிளோகோகஸ் ஆரியஸ் (MRSA) க்கு எதிரான திறனைக் காட்டின. எனவே, அதிக ஆண்டிபயாடிக்-எதிர்ப்பு நோய்க்கிருமிகள் (குறிப்பாக நோய்க்கிருமி கிராம்-பாசிட்டிவ் மற்றும் கிராம்-எதிர்மறை பாக்டீரியாக்களை உள்ளடக்கிய உள்ளூர் தனிமைப்படுத்தல்கள்) மற்றும் நோய்க்கிருமி ஈஸ்ட்களுடன் மேலும் பரிசோதனை செய்வது பரிந்துரைக்கப்படுகிறது, அத்துடன் அதன் பாதுகாப்பை மதிப்பிடுவதற்கு ஒவ்வொரு சேர்மத்தின் சைட்டோடாக்ஸிக் சோதனையும் பரிந்துரைக்கப்படுகிறது.
மெதிசிலின்-எதிர்ப்பு ஸ்டேஃபிளோகோகஸ் ஆரியஸில் (MRSA) பென்சிலின்-பிணைப்பு புரதம் 2a (PBP2a) இன் தடுப்பான்களாக ஒருங்கிணைக்கப்பட்ட சேர்மங்களின் திறனை மதிப்பிடுவதற்கு மூலக்கூறு டாக்கிங் ஆய்வுகள் நடத்தப்பட்டன. PBP2a என்பது பாக்டீரியா செல் சுவர் உயிரியக்கத்தில் ஈடுபடும் ஒரு முக்கிய நொதியாகும், மேலும் இந்த நொதியின் தடுப்பு செல் சுவர் உருவாக்கத்தில் தலையிடுகிறது, இறுதியில் பாக்டீரியா சிதைவு மற்றும் செல் இறப்புக்கு வழிவகுக்கிறது1. டாக்கிங் முடிவுகள் அட்டவணை 4 இல் பட்டியலிடப்பட்டுள்ளன மற்றும் துணை தரவு கோப்பில் மேலும் விரிவாக விவரிக்கப்பட்டுள்ளன, மேலும் பல சேர்மங்கள் PBP2a க்கு வலுவான பிணைப்பு உறவை வெளிப்படுத்தியதாக முடிவுகள் காட்டுகின்றன, குறிப்பாக Lys 273, Lys 316 மற்றும் Arg 298 போன்ற முக்கிய செயலில் உள்ள தள எச்சங்கள். ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு மற்றும் π-ஸ்டாக்கிங் உள்ளிட்ட இடைவினைகள், இணை-படிகமாக்கப்பட்ட குயினாசோலினோன் லிகண்டின் (CCL) உடன் மிகவும் ஒத்திருந்தன, இது இந்த சேர்மங்களின் சக்திவாய்ந்த தடுப்பான்களின் திறனைக் குறிக்கிறது.
மூலக்கூறு டாக்கிங் தரவு, பிற கணக்கீட்டு அளவுருக்களுடன் சேர்ந்து, இந்த சேர்மங்களின் கவனிக்கப்பட்ட பாக்டீரியா எதிர்ப்பு செயல்பாட்டிற்கு PBP2a தடுப்பு முக்கிய வழிமுறையாக இருப்பதாக வலுவாக பரிந்துரைத்தது. டாக்கிங் மதிப்பெண்கள் மற்றும் ரூட் சராசரி சதுர விலகல் (RMSD) மதிப்புகள் பிணைப்பு தொடர்பு மற்றும் நிலைத்தன்மையை மேலும் வெளிப்படுத்தின, இந்த கருதுகோளை ஆதரிக்கின்றன. அட்டவணை 4 இல் காட்டப்பட்டுள்ளபடி, பல சேர்மங்கள் நல்ல பிணைப்பு உறவைக் காட்டினாலும், சில சேர்மங்கள் (எ.கா., 7, 9, 10, மற்றும் 14) இணை-படிகப்படுத்தப்பட்ட லிகண்டை விட அதிக டாக்கிங் மதிப்பெண்களைக் கொண்டிருந்தன, அவை PBP2a இன் செயலில் உள்ள தள எச்சங்களுடன் வலுவான தொடர்புகளைக் கொண்டிருக்கலாம் என்பதைக் குறிக்கிறது. இருப்பினும், மிகவும் உயிரியல் ரீதியாகச் செயல்படும் சேர்மங்கள் 6 மற்றும் 13b மற்ற லிகண்டுகளுடன் ஒப்பிடும்போது சற்று குறைவான டாக்கிங் மதிப்பெண்களைக் காட்டின (முறையே -5.98 மற்றும் -5.63). பிணைப்பு உறவைக் கணிக்க டாக்கிங் மதிப்பெண்களைப் பயன்படுத்தலாம் என்றாலும், பாக்டீரியா எதிர்ப்பு செயல்பாட்டை தீர்மானிப்பதில் பிற காரணிகளும் (எ.கா., லிகண்ட் நிலைத்தன்மை மற்றும் உயிரியல் சூழலில் மூலக்கூறு இடைவினைகள்) முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன என்பதை இது குறிக்கிறது. குறிப்பிடத்தக்க வகையில், அனைத்து ஒருங்கிணைக்கப்பட்ட சேர்மங்களின் RMSD மதிப்புகள் 2 Å க்கும் குறைவாக இருந்தன, அவற்றின் டாக்கிங் போஸ்கள் இணை-படிகப்படுத்தப்பட்ட லிகண்டின் பிணைப்பு இணக்கத்துடன் கட்டமைப்பு ரீதியாக ஒத்துப்போகின்றன என்பதை உறுதிப்படுத்துகின்றன, மேலும் அவை சக்திவாய்ந்த PBP2a தடுப்பான்களாக அவற்றின் திறனை மேலும் ஆதரிக்கின்றன.
டாக்கிங் மதிப்பெண்கள் மற்றும் RMS மதிப்புகள் மதிப்புமிக்க கணிப்புகளை வழங்கினாலும், இந்த டாக்கிங் முடிவுகளுக்கும் ஆண்டிமைக்ரோபியல் செயல்பாட்டிற்கும் இடையிலான தொடர்பு எப்போதும் முதல் பார்வையில் தெளிவாகத் தெரியவில்லை. PBP2a தடுப்பு ஆண்டிமைக்ரோபியல் செயல்பாட்டை பாதிக்கும் ஒரு முக்கிய காரணியாக வலுவாக ஆதரிக்கப்பட்டாலும், பல வேறுபாடுகள் பிற உயிரியல் பண்புகளும் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன என்பதைக் குறிக்கின்றன. 7, 9, 10 மற்றும் 14 சேர்மங்களுடன் ஒப்பிடும்போது அவற்றின் குறைந்த டாக்கிங் மதிப்பெண்கள் இருந்தபோதிலும், 4 செ.மீ தடுப்பு மண்டல விட்டம் மற்றும் மிகக் குறைந்த MIC (9.7 μg/100 μL) மற்றும் MBC (78.125 μg/100 μL) மதிப்புகளுடன், 6 மற்றும் 13b சேர்மங்கள் மிக உயர்ந்த ஆண்டிமைக்ரோபியல் செயல்பாட்டைக் காட்டின. PBP2a தடுப்பு ஆண்டிமைக்ரோபியல் செயல்பாட்டிற்கு பங்களித்தாலும், பாக்டீரியா சூழலில் கரைதிறன், உயிர் கிடைக்கும் தன்மை மற்றும் தொடர்பு இயக்கவியல் போன்ற காரணிகளும் ஒட்டுமொத்த செயல்பாட்டை பாதிக்கின்றன என்பதை இது குறிக்கிறது. படம் 11 அவற்றின் டாக்கிங் போஸ்களைக் காட்டுகிறது, ஒப்பீட்டளவில் குறைந்த பிணைப்பு மதிப்பெண்களுடன் கூட, இரண்டு சேர்மங்களும் PBP2a இன் முக்கிய எச்சங்களுடன் இன்னும் தொடர்பு கொள்ள முடிகிறது, இது தடுப்பு வளாகத்தை நிலைப்படுத்துகிறது என்பதைக் குறிக்கிறது. இது, மூலக்கூறு டாக்கிங் PBP2a தடுப்பில் முக்கியமான நுண்ணறிவுகளை வழங்கும் அதே வேளையில், இந்த சேர்மங்களின் நிஜ உலக நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு விளைவுகளை முழுமையாகப் புரிந்துகொள்ள பிற உயிரியல் காரணிகளையும் கருத்தில் கொள்ள வேண்டும் என்பதை எடுத்துக்காட்டுகிறது.
PBP2a (PDB ID: 4CJN) இன் படிக அமைப்பைப் பயன்படுத்தி, மெதிசிலின்-எதிர்ப்பு ஸ்டேஃபிளோகோகஸ் ஆரியஸின் (MRSA) பென்சிலின்-பிணைப்பு புரதம் 2a (PBP2a) உடன் இணைக்கப்பட்ட மிகவும் செயலில் உள்ள சேர்மங்கள் 6 மற்றும் 13b இன் 2D மற்றும் 3D தொடர்பு வரைபடங்கள் உருவாக்கப்பட்டன. இந்த வரைபடங்கள் இந்த சேர்மங்களின் தொடர்பு வடிவங்களை மீண்டும் இணைக்கப்பட்ட இணை-படிகமாக்கப்பட்ட குயினாசோலினோன் லிகண்ட் (CCL) உடன் ஒப்பிடுகின்றன, இது ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு, π-குவியலிடுதல் மற்றும் அயனி இடைவினைகள் போன்ற முக்கிய தொடர்புகளை எடுத்துக்காட்டுகிறது.
கலவை 7 க்கும் இதேபோன்ற ஒரு முறை காணப்பட்டது, இது ஒப்பீட்டளவில் அதிக டாக்கிங் மதிப்பெண்ணை (-6.32) மற்றும் கலவை 10 க்கு ஒத்த தடுப்பு மண்டல விட்டம் (3.9 செ.மீ) காட்டியது. இருப்பினும், அதன் MIC (39.08 μg/100 μL) மற்றும் MBC (39.06 μg/100 μL) ஆகியவை கணிசமாக அதிகமாக இருந்தன, இது பாக்டீரியா எதிர்ப்பு விளைவை வெளிப்படுத்த அதிக செறிவுகள் தேவை என்பதைக் குறிக்கிறது. டாக்கிங் ஆய்வுகளில் கலவை 7 வலுவான பிணைப்பு உறவைக் காட்டியிருந்தாலும், உயிர் கிடைக்கும் தன்மை, செல்லுலார் உறிஞ்சுதல் அல்லது பிற இயற்பியல் வேதியியல் பண்புகள் போன்ற காரணிகள் அதன் உயிரியல் செயல்திறனைக் கட்டுப்படுத்தக்கூடும் என்பதை இது குறிக்கிறது. கலவை 7 பாக்டீரிசைடு பண்புகளைக் காட்டியிருந்தாலும், கலவைகள் 6 மற்றும் 13b உடன் ஒப்பிடும்போது பாக்டீரியா வளர்ச்சியைத் தடுப்பதில் இது குறைவான செயல்திறன் கொண்டது.
கலவை 10, அதிக டாக்கிங் மதிப்பெண்ணுடன் (-6.40) மிகவும் வியத்தகு வேறுபாட்டைக் காட்டியது, இது PBP2a உடன் வலுவான பிணைப்பு உறவைக் குறிக்கிறது. இருப்பினும், அதன் தடுப்பு விட்டம் மண்டலம் (3.9 செ.மீ) கலவை 7 உடன் ஒப்பிடத்தக்கது, மேலும் அதன் MBC (312 μg/100 μL) கலவைகள் 6, 7 மற்றும் 13b ஐ விட கணிசமாக அதிகமாக இருந்தது, இது பலவீனமான பாக்டீரிசைடு செயல்பாட்டைக் குறிக்கிறது. நல்ல டாக்கிங் கணிப்புகள் இருந்தபோதிலும், கரைதிறன், நிலைத்தன்மை அல்லது பாக்டீரியா சவ்வின் மோசமான ஊடுருவல் போன்ற பிற கட்டுப்படுத்தும் காரணிகளால் MRSA ஐக் கொல்வதில் கலவை 10 குறைவான செயல்திறன் கொண்டது என்பதை இது குறிக்கிறது. பாக்டீரியா எதிர்ப்பு செயல்பாட்டில் PBP2a தடுப்பு முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது என்றாலும், சோதிக்கப்பட்ட சேர்மங்களிடையே காணப்பட்ட உயிரியல் செயல்பாட்டில் உள்ள வேறுபாடுகளை அது முழுமையாக விளக்கவில்லை என்ற புரிதலை இந்த முடிவுகள் ஆதரிக்கின்றன. இந்த வேறுபாடுகள் சம்பந்தப்பட்ட பாக்டீரியா எதிர்ப்பு வழிமுறைகளை முழுமையாக தெளிவுபடுத்துவதற்கு மேலும் சோதனை பகுப்பாய்வுகள் மற்றும் ஆழமான உயிரியல் மதிப்பீடுகள் தேவை என்று கூறுகின்றன.
அட்டவணை 4 மற்றும் துணை தரவுக் கோப்பில் உள்ள மூலக்கூறு டாக்கிங் முடிவுகள், டாக்கிங் மதிப்பெண்களுக்கும் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு செயல்பாட்டிற்கும் இடையிலான சிக்கலான உறவை எடுத்துக்காட்டுகின்றன. 6 மற்றும் 13b சேர்மங்கள் 7, 9, 10 மற்றும் 14 சேர்மங்களை விட குறைவான டாக்கிங் மதிப்பெண்களைக் கொண்டிருந்தாலும், அவை மிக உயர்ந்த ஆண்டிமைக்ரோபியல் செயல்பாட்டை வெளிப்படுத்துகின்றன. அவற்றின் தொடர்பு வரைபடங்கள் (படம் 11 இல் காட்டப்பட்டுள்ளது) அவற்றின் குறைந்த பிணைப்பு மதிப்பெண்கள் இருந்தபோதிலும், அவை இன்னும் குறிப்பிடத்தக்க ஹைட்ரஜன் பிணைப்புகள் மற்றும் PBP2a இன் முக்கிய எச்சங்களுடன் π-ஸ்டாக்கிங் இடைவினைகளை உருவாக்குகின்றன என்பதைக் குறிக்கின்றன, அவை நொதி-தடுப்பான் வளாகத்தை உயிரியல் ரீதியாக நன்மை பயக்கும் வகையில் உறுதிப்படுத்த முடியும். 6 மற்றும் 13b இன் ஒப்பீட்டளவில் குறைந்த டாக்கிங் மதிப்பெண்கள் இருந்தபோதிலும், அவற்றின் மேம்பட்ட ஆண்டிமைக்ரோபியல் செயல்பாடு, தடுப்பான் திறனை மதிப்பிடும்போது டாக்கிங் தரவுகளுடன் இணைந்து டாக்கிங் ஆய்வுகளைக் கருத்தில் கொள்ள வேண்டும் என்று கூறுகிறது. புதிய சேர்மங்களின் சிகிச்சை திறனை துல்லியமாக மதிப்பிடுவதற்கு டாக்கிங் ஆய்வுகளை சோதனை ஆண்டிமைக்ரோபியல் பகுப்பாய்வோடு இணைப்பதன் முக்கியத்துவத்தை இது எடுத்துக்காட்டுகிறது.
பிணைப்பு உறவை முன்னறிவிப்பதற்கும் தடுப்பின் சாத்தியமான வழிமுறைகளை அடையாளம் காண்பதற்கும் மூலக்கூறு டாக்கிங் ஒரு சக்திவாய்ந்த கருவியாக இருந்தாலும், நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளின் செயல்திறனை தீர்மானிக்க அதை மட்டும் நம்பியிருக்கக்கூடாது என்பதை இந்த முடிவுகள் எடுத்துக்காட்டுகின்றன. மூலக்கூறு தரவு PBP2a தடுப்பு என்பது நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பி செயல்பாட்டை பாதிக்கும் ஒரு முக்கிய காரணியாகும் என்று கூறுகிறது, ஆனால் உயிரியல் செயல்பாட்டில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் சிகிச்சை செயல்திறனை மேம்படுத்த பிற இயற்பியல் வேதியியல் மற்றும் மருந்தியக்கவியல் பண்புகள் மேம்படுத்தப்பட வேண்டும் என்று கூறுகின்றன. எதிர்கால ஆய்வுகள் உயிர் கிடைக்கும் தன்மை மற்றும் செல்லுலார் உறிஞ்சுதலை மேம்படுத்த 7 மற்றும் 10 சேர்மங்களின் வேதியியல் கட்டமைப்பை மேம்படுத்துவதில் கவனம் செலுத்த வேண்டும், வலுவான டாக்கிங் இடைவினைகள் உண்மையான நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பி செயல்பாடாக மொழிபெயர்க்கப்படுவதை உறுதி செய்ய வேண்டும். கூடுதல் உயிரியல் பகுப்பாய்வுகள் மற்றும் கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவு (SAR) பகுப்பாய்வு உள்ளிட்ட கூடுதல் ஆய்வுகள், இந்த சேர்மங்கள் PBP2a தடுப்பான்களாக எவ்வாறு செயல்படுகின்றன என்பதைப் பற்றிய நமது புரிதலை மேலும் மேம்படுத்தவும், மிகவும் பயனுள்ள நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளை உருவாக்கவும் முக்கியமானதாக இருக்கும்.
3-(ஆந்த்ராசென்-9-யில்)-2-சயனோஅக்ரிலாய்ல் குளோரைடு 4 இலிருந்து தொகுக்கப்பட்ட சேர்மங்கள் பல்வேறு அளவிலான நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு செயல்பாட்டை வெளிப்படுத்தின, பல சேர்மங்கள் மெதிசிலின்-எதிர்ப்பு ஸ்டேஃபிளோகோகஸ் ஆரியஸ் (MRSA) இன் குறிப்பிடத்தக்க தடுப்பை நிரூபிக்கின்றன. கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவு (SAR) பகுப்பாய்வு இந்த சேர்மங்களின் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு செயல்திறனுக்கு அடிப்படையான முக்கிய கட்டமைப்பு அம்சங்களை வெளிப்படுத்தியது.
அக்ரிலோனிட்ரைல் மற்றும் ஆந்த்ராசீன் குழுக்கள் இரண்டின் இருப்பும் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு செயல்பாட்டை மேம்படுத்துவதற்கு முக்கியமானதாக நிரூபிக்கப்பட்டது. அக்ரிலோனிட்ரைலில் உள்ள அதிக வினைத்திறன் கொண்ட நைட்ரைல் குழு, பாக்டீரியா புரதங்களுடனான தொடர்புகளை எளிதாக்குவதற்கு அவசியம், இதன் மூலம் சேர்மத்தின் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு பண்புகளுக்கு பங்களிக்கிறது. அக்ரிலோனிட்ரைல் மற்றும் ஆந்த்ராசீன் இரண்டையும் கொண்ட சேர்மங்கள் தொடர்ந்து வலுவான நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பு விளைவுகளை வெளிப்படுத்தின. ஆந்த்ராசீன் குழுவின் நறுமணத்தன்மை இந்த சேர்மங்களை மேலும் உறுதிப்படுத்தியது, அவற்றின் உயிரியல் செயல்பாட்டை மேம்படுத்தும் திறன் கொண்டது.
ஹெட்டோரோசைக்ளிக் வளையங்களின் அறிமுகம் பல வழித்தோன்றல்களின் பாக்டீரியா எதிர்ப்பு செயல்திறனை கணிசமாக மேம்படுத்தியது. குறிப்பாக, பென்சோதியாசோல் வழித்தோன்றல் 13b மற்றும் அக்ரில்ஹைட்ராசைடு வழித்தோன்றல் 6 ஆகியவை தோராயமாக 4 செ.மீ தடுப்பு மண்டலத்துடன் மிக உயர்ந்த பாக்டீரியா எதிர்ப்பு செயல்பாட்டைக் காட்டின. இந்த ஹெட்டோரோசைக்ளிக் வழித்தோன்றல்கள் மிகவும் குறிப்பிடத்தக்க உயிரியல் விளைவுகளைக் காட்டின, இது ஹெட்டோரோசைக்ளிக் அமைப்பு பாக்டீரியா எதிர்ப்பு விளைவுகளில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது என்பதைக் குறிக்கிறது. அதேபோல், கலவை 9 இல் பைரிமிடினெதியோன், கலவை 10 இல் தியோபிரசோல் மற்றும் கலவை 11 இல் டெட்ராசின் வளையம் ஆகியவை சேர்மங்களின் பாக்டீரியா எதிர்ப்பு பண்புகளுக்கு பங்களித்தன, இது ஹெட்டோரோசைக்ளிக் மாற்றத்தின் முக்கியத்துவத்தை மேலும் எடுத்துக்காட்டுகிறது.
தொகுக்கப்பட்ட சேர்மங்களில், 6 மற்றும் 13b ஆகியவை அவற்றின் சிறந்த பாக்டீரியா எதிர்ப்பு நடவடிக்கைகளுக்காக தனித்து நின்றன. கலவை 6 இன் குறைந்தபட்ச தடுப்பு செறிவு (MIC) 9.7 μg/100 μL ஆகவும், குறைந்தபட்ச பாக்டீரிசைடு செறிவு (MBC) 78.125 μg/100 μL ஆகவும் இருந்தது, இது மெதிசிலின்-எதிர்ப்பு ஸ்டேஃபிளோகோகஸ் ஆரியஸை (MRSA) அழிக்கும் அதன் சிறந்த திறனை எடுத்துக்காட்டுகிறது. இதேபோல், கலவை 13b 4 செ.மீ தடுப்பு மண்டலத்தையும் குறைந்த MIC மற்றும் MBC மதிப்புகளையும் கொண்டிருந்தது, இது அதன் சக்திவாய்ந்த பாக்டீரியா எதிர்ப்பு செயல்பாட்டை உறுதிப்படுத்துகிறது. இந்த சேர்மங்களின் உயிரியல் செயல்திறனை தீர்மானிப்பதில் அக்ரிலோஹைட்ராசைடு மற்றும் பென்சோதியாசோல் செயல்பாட்டுக் குழுக்களின் முக்கிய பங்குகளை இந்த முடிவுகள் எடுத்துக்காட்டுகின்றன.
இதற்கு நேர்மாறாக, 7, 10 மற்றும் 14 ஆகிய சேர்மங்கள் 3.65 முதல் 3.9 செ.மீ வரையிலான தடுப்பு மண்டலங்களுடன் மிதமான பாக்டீரியா எதிர்ப்பு செயல்பாட்டைக் காட்டின. இந்த சேர்மங்கள் பாக்டீரியாவை முற்றிலுமாகக் கொல்ல அதிக செறிவுகளைக் கொண்டிருந்தன, இது அவற்றின் ஒப்பீட்டளவில் அதிக MIC மற்றும் MBC மதிப்புகளால் பிரதிபலிக்கிறது. இந்த சேர்மங்கள் 6 மற்றும் 13b சேர்மங்களை விட குறைவான செயலில் இருந்தபோதிலும், அவை இன்னும் குறிப்பிடத்தக்க பாக்டீரியா எதிர்ப்பு திறனைக் காட்டின, இது அக்ரிலோனிட்ரைல் மற்றும் ஆந்த்ராசீன் பகுதிகளை ஹெட்டோரோசைக்ளிக் வளையத்தில் இணைப்பது அவற்றின் பாக்டீரியா எதிர்ப்பு விளைவுக்கு பங்களிக்கிறது என்பதைக் குறிக்கிறது.
இந்த சேர்மங்கள் வெவ்வேறு செயல்பாட்டு முறைகளைக் கொண்டுள்ளன, சில பாக்டீரிசைடு பண்புகளை வெளிப்படுத்துகின்றன, மற்றவை பாக்டீரியோஸ்டேடிக் விளைவுகளை வெளிப்படுத்துகின்றன. 7, 11, 13a, மற்றும் 15 சேர்மங்கள் பாக்டீரிசைடு மற்றும் பாக்டீரியாவை முழுமையாகக் கொல்ல குறைந்த செறிவுகள் தேவைப்படுகின்றன. இதற்கு நேர்மாறாக, 6, 13b, மற்றும் 14 சேர்மங்கள் பாக்டீரிசைடு மற்றும் குறைந்த செறிவுகளில் பாக்டீரியா வளர்ச்சியைத் தடுக்கலாம், ஆனால் பாக்டீரியாவை முழுமையாகக் கொல்ல அதிக செறிவுகள் தேவைப்படுகின்றன.
ஒட்டுமொத்தமாக, கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவு பகுப்பாய்வு, குறிப்பிடத்தக்க பாக்டீரியா எதிர்ப்பு செயல்பாட்டை அடைய அக்ரிலோனிட்ரைல் மற்றும் ஆந்த்ராசீன் பகுதிகள் மற்றும் ஹெட்டோரோசைக்ளிக் கட்டமைப்புகளை அறிமுகப்படுத்துவதன் முக்கியத்துவத்தை எடுத்துக்காட்டுகிறது. இந்த கட்டமைப்பு கூறுகளை மேம்படுத்துதல் மற்றும் கரைதிறன் மற்றும் சவ்வு ஊடுருவலை மேம்படுத்த மேலும் மாற்றங்களை ஆராய்வது மிகவும் பயனுள்ள MRSA எதிர்ப்பு மருந்துகளின் வளர்ச்சிக்கு வழிவகுக்கும் என்று இந்த முடிவுகள் தெரிவிக்கின்றன.
அனைத்து வினைப்பொருட்களும் கரைப்பான்களும் நிலையான நடைமுறைகளைப் பயன்படுத்தி சுத்திகரிக்கப்பட்டு உலர்த்தப்பட்டன (எல் கோம்ஹோரியா, எகிப்து). கேலன்காம்ப் மின்னணு உருகுநிலை கருவியைப் பயன்படுத்தி உருகுநிலைகள் தீர்மானிக்கப்பட்டன, மேலும் அவை திருத்தம் இல்லாமல் பதிவாகியுள்ளன. ஐன் ஷாம்ஸ் பல்கலைக்கழகத்தின் வேதியியல் துறையின் அறிவியல் பீடத்தில், தெர்மோ எலக்ட்ரான் நிக்கோலெட் iS10 FTIR ஸ்பெக்ட்ரோமீட்டரில் (தெர்மோ ஃபிஷர் சயின்டிஃபிக், வால்தம், MA, USA) பொட்டாசியம் புரோமைடு (KBr) துகள்களைப் பயன்படுத்தி அகச்சிவப்பு (IR) நிறமாலை (cm⁻1) பதிவு செய்யப்பட்டது.
1H NMR நிறமாலை 300 MHz இல் GEMINI NMR ஸ்பெக்ட்ரோமீட்டர் (GEMINI உற்பத்தி & பொறியியல், அனாஹெய்ம், CA, USA) மற்றும் BRUKER 300 MHz NMR ஸ்பெக்ட்ரோமீட்டர் (BRUKER உற்பத்தி & பொறியியல், Inc.) ஆகியவற்றைப் பயன்படுத்தி பெறப்பட்டது. டெட்ராமெதில்சிலேன் (TMS) டியூட்டரேட்டட் டைமெதில் சல்பாக்சைடு (DMSO-d₆) உடன் உள் தரமாகப் பயன்படுத்தப்பட்டது. NMR அளவீடுகள் எகிப்தின் கிசாவில் உள்ள கெய்ரோ பல்கலைக்கழகத்தின் அறிவியல் பீடத்தில் செய்யப்பட்டன. பெர்கின்-எல்மர் 2400 எலிமெண்டல் அனலைசரைப் பயன்படுத்தி தனிம பகுப்பாய்வு (CHN) செய்யப்பட்டது மற்றும் பெறப்பட்ட முடிவுகள் கணக்கிடப்பட்ட மதிப்புகளுடன் நல்ல உடன்பாட்டில் உள்ளன.
அமிலம் 3 (5 மிமீல்) மற்றும் தியோனைல் குளோரைடு (5 மில்லி) ஆகியவற்றின் கலவையை 65 °C வெப்பநிலையில் 4 மணிநேரம் நீர் குளியல் ஒன்றில் சூடாக்கினர். அதிகப்படியான தியோனைல் குளோரைடு குறைக்கப்பட்ட அழுத்தத்தின் கீழ் வடிகட்டுதல் மூலம் அகற்றப்பட்டது. இதன் விளைவாக வரும் சிவப்பு திடப்பொருள் சேகரிக்கப்பட்டு மேலும் சுத்திகரிப்பு இல்லாமல் பயன்படுத்தப்பட்டது. உருகுநிலை: 200-202 °C, மகசூல்: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, ஹெட்டோரோஅரோமடைசேஷன்). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH ஆந்த்ராசீன்), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. பகுப்பாய்வாளர். C18H10ClNO (291.73) க்கு கணக்கிடப்பட்டது: C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. கண்டறியப்பட்டது: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
0°C வெப்பநிலையில், 4 (2 மிமீல், 0.7 கிராம்) நீரற்ற டையாக்ஸேனில் (20 மிலி) கரைக்கப்பட்டு, ஹைட்ரசீன் ஹைட்ரேட் (2 மிமீல், 0.16 மிலி, 80%) துளியாகச் சேர்க்கப்பட்டு 1 மணி நேரம் கிளறப்பட்டது. வீழ்படிவாக்கப்பட்ட திடப்பொருள் வடிகட்டுதல் மூலம் சேகரிக்கப்பட்டு, எத்தனாலில் இருந்து மீண்டும் படிகமாக்கப்பட்டு கலவை 6 கொடுக்கப்பட்டது.
பச்சை படிகங்கள், உருகுநிலை 190-192℃, மகசூல் 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) செ.மீ−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, பரிமாற்றக்கூடியது), 7.69-8.51 (m, 18H, ஹெட்டோரோரோமேடிக்), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); C33H21N3O (475.53) க்கான கணக்கிடப்பட்ட மதிப்பு: C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. கண்டறியப்பட்டது: C, 84.01; H, 4.38; இல்லை, 8.05%.
20 மில்லி நீரற்ற டையாக்சேன் கரைசலில் (சில துளிகள் டிரைஎதிலமைன் கொண்டது) 4 (2 மிமீல், 0.7 கிராம்) கரைத்து, ஃபீனைல்ஹைட்ராசின்/2-அமினோபிரிடின் (2 மிமீல்) சேர்த்து அறை வெப்பநிலையில் முறையே 1 மற்றும் 2 மணி நேரம் கிளறவும். வினை கலவையை பனி அல்லது தண்ணீரில் ஊற்றி நீர்த்த ஹைட்ரோகுளோரிக் அமிலத்துடன் அமிலமாக்குங்கள். பிரிக்கப்பட்ட திடப்பொருளை வடிகட்டி, எத்தனாலில் இருந்து மீண்டும் படிகமாக்கி 7 ஐப் பெறவும், பென்சீனில் இருந்து மீண்டும் படிகமாக்கி 8 ஐப் பெறவும்.
பச்சை படிகங்கள், உருகுநிலை 160-162℃, மகசூல் 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, பரிமாற்றக்கூடியது), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, ஹெட்டோரோரோமேடிக்); C42H26N4O2 (618.68) க்கான கணக்கிடப்பட்ட மதிப்பு: C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. கண்டறியப்பட்டது: C, 81.96; எச், 3.91; என், 8.91%.
4 (2 மிமீல், 0.7 கிராம்) 20 மில்லி நீரற்ற டையாக்சேன் கரைசலில் (சில துளிகள் டிரைஎதிலமைன் கொண்டது) கரைக்கப்பட்டு, 2-அமினோபிரிடின் (2 மிமீல், 0.25 கிராம்) சேர்க்கப்பட்டு, கலவையை அறை வெப்பநிலையில் 2 மணி நேரம் கிளறப்பட்டது. வினை கலவை பனி நீரில் ஊற்றப்பட்டு நீர்த்த ஹைட்ரோகுளோரிக் அமிலத்துடன் அமிலமாக்கப்பட்டது. உருவான வீழ்படிவு வடிகட்டப்பட்டு பென்சீனிலிருந்து மீண்டும் படிகமாக்கப்பட்டது, 146-148 °C உருகுநிலை மற்றும் 82.5% மகசூலுடன் 8 பச்சை படிகங்களைக் கொடுத்தது; அகச்சிவப்பு நிறமாலை (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) செ.மீ−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, பரிமாற்றக்கூடியது), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, ஹெட்டோரோஅரோமடைசேஷன்); C23H15N3O (348.38) க்கு கணக்கிடப்பட்டது: C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. கண்டறியப்பட்டது: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
கலவை 4 (2 மிமீல், 0.7 கிராம்) 20 மில்லி உலர் டையாக்சேனில் (சில துளிகள் டிரைஎதிலமைன் மற்றும் 2 மிமீல் தியோரியா/செமிகார்பசைடு கொண்டது) கரைக்கப்பட்டு, 2 மணிநேரம் ரிஃப்ளக்ஸின் கீழ் சூடேற்றப்பட்டது. கரைப்பான் வெற்றிடத்தில் ஆவியாகியது. டையாக்சேனிலிருந்து எச்சம் மீண்டும் படிகமாக்கப்பட்டு ஒரு கலவையை உருவாக்கியது.